TAGAP参与抗真菌免疫的分子机制

华中科技大学生命学院王晨辉教授课题组发表的最新研究成果：“TAGAP instructs Th17 differentiation by bridging Dectin activation to EPHB2 signaling in innate antifungal response”。

真菌感染是导致肿瘤、艾滋病患者以及免疫力低下者死亡的最主要原因之一。目前，每年全世界由于真菌感染导致的死亡人数达到150万，与艾滋病和结核导致的死亡人数相当。2019年爆发的耳真菌感染的死亡率达到60%，极大的威胁人们的生命健康。真菌感染已成为全世界面临的重大公共卫生危机之一。当机体免疫功能下降或正常菌群相互制约作用失调，均会导致真菌的大量繁殖并进一步引发机体感染！在真菌感染中又以白色念珠菌感染最为普遍，是导致医院内感染的主要菌株之一，危害极大！由于抗真菌免疫信号通路的研究尚不充分，抗真菌药物相对较少以及耐药菌的出现，真菌感染的控制在全球面临巨大挑战。

研究已知，TAGAP基因的多态性与众多自身免疫性疾病以及真菌血症的易感性密切相关（该基因rs3127214位点的多态性与真菌血症（病死率高达40%-75%）易感性密切相关），提示该蛋白可能参与抗真菌免疫信号通路。为研究TAGAP在抗真菌免疫中的功能，我们通过细胞水平、TAGAP敲除小鼠水平以及携带TAGAP rs3127214多态性位点的人外周血单个核细胞多个层次，深入研究了TAGAP在抗真菌免疫中的作用机制。

作者研究发现了在TAGAP敲除的巨噬细胞中，由Dectin-1、Dectin-2/3及Mincle配体介导的MAPK和NF-kB信号通路发生缺陷，该结果验证了TAGAP在抗真菌免疫中发挥了重要功能。通过进一步的分子机制研究，作者发现在Dectin-1/2/3Syk-CBM复合体诱导的NF-κB/MAPK经典抗真菌免疫信号通路中，上游分子Syk磷酸化受体酪氨酸激酶EPHB2。

随后，磷酸化的EPHB2分子进一步磷酸化TAGAP的第310位酪氨酸位点。磷酸化的TAGAP招募下游信号分子CARD9，从而激活NF-κB/MAPK信号通路，并介导了IL-2, IL-12以及IL-23等相关炎症因子的表达。特定细胞因子如IL-23、IL-6等促进T细胞分化为Th17细胞并介导真菌的清除。TAGAP缺陷或者由于TAGAP基因变异造成的表达降低会导致抗真菌信号通路激活异常以及细胞因子分泌减少，从而导致Th17细胞分化异常，并导致真菌血症易感。

另外，研究人员也通过小鼠实验发现相对于对照野生型小鼠，TAGAP敲除小鼠对白色念珠菌感染引起的体重减轻更快，致死率更高，从而进一步从动物整体水平证实了TAGAP在抗真菌免疫中发挥了重要的作用。

这项研究不仅阐明了TAGAP在抗真菌免疫中的分子机制以及功能，同时也初步探索了抗真菌免疫异常导致自身免疫疾病易感的机制，并为自身免疫疾病如多发性硬化症的治疗提供了靶点和线索。