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科学家利用构象调控破解RIPK3抑制剂“在靶凋亡毒性”难题

[所属分类:行业动态] [发布时间:2025-5-20] [发布人:杨晓燕] [阅读次数:] [返回]

科学家利用构象调控破解RIPK3抑制剂“在靶凋亡毒性”难题
作者：江庆龄来源：中国科学报
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中国科学院上海药物研究所研究员许叶春团队联合研究员赵强团队，通过解析受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）突变体逆转凋亡的构象调控机制，理性设计获得高选择性非凋亡型抑制剂，并首次揭示了其靶向的全新结合位点，为脓毒血症、病毒性肺炎等炎症性疾病的精准治疗提供了更安全的先导化合物，同时为激酶非催化功能的动态构象调控开辟了新范式。5月8日，相关研究结果发表于《自然-通讯》。
RIPK3是坏死性凋亡信号通路的核心调控因子。以往研究显示，多种骨架类型的RIPK3抑制剂在达到有效抗坏死剂量时，往往会意外激活半胱天冬酶-8（caspase-8）依赖的凋亡通路，产生严重毒副作用。目前尚无普适有效的策略能够系统性解决RIPK3抑制剂的“在靶凋亡毒性”问题，这也成为靶向RIPK3药物研发的核心挑战。
GSK'872是一种高度选择性的RIPK3抑制剂，RIPK3 R69H突变可逆转其结合引起的凋亡毒性。研究团队以此为突破口，解析了RIPK3野生型及R69H突变体与GSK'872复合物的晶体结构，发现R69H突变破坏二聚界面关键氢键，显著削弱了激酶结构域的二聚相互作用。
结构分析表明，R69H突变位于RIPK3激酶结构域中αC螺旋邻近区域，而GSK'872的噻唑环正好朝向该位置。由此推测，在该区域引入疏水取代基有望模拟R69H构象效应。基于此，研究人员设计并合成了LK01001、LK01002、LK01003和LK01045等化合物。这些化合物展现出强效的RIPK3抑制能力，并在多种细胞模型中表现出优异的抗坏死活性，且在高达50微摩尔浓度下仍未激活半胱天冬酶-3（caspase-3），显著扩大了安全窗口。
研究人员进一步解析了RIPK3与LK01003复合物的晶体结构，发现LK01003所引入的环戊基诱导αC螺旋与DFG基序发生构象变化，同时影响了R69侧链的构象，从而抑制激酶结构域的二聚过程，其构象调控机制与R69H突变高度一致。此外，新位点的占据使得LK01003在379种激酶中展现出极高的选择性，显著优于GSK'872。
值得一提的是，研究团队对已知存在“在靶凋亡毒性”的RIPK3抑制剂PP2和Zharp-99进行结构改造，通过引入疏水基团占据新位点，获得两类新型化合物。结果表明，新化合物不仅能够有效抑制RIPK3激酶活性并阻断坏死性凋亡，同时规避了“在靶凋亡毒性”。
研究团队表示，该策略可作为规避“在靶凋亡毒性”的通用设计策略，为开发更安全且具高选择性的RIPK3抑制剂提供了明确的结构依据与理论支持。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59432-8
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